De Evolutie van Radioligandtherapie: Terbium-161 als opvolger van Lutetium-177
Met de lancering van de allereerste commerciële GMP-gecertificeerde productielijn voor Terbium-161 (Tb-161) non-carrier-added (n.c.a.) door het Nederlandse bedrijf TerThera is Radioligandtherapie (RLT) een nieuwe fase ingegaan: waar Lutetium-177 (Lu-177) momenteel geldt als de klinische standaard binnen de nucleaire geneeskunde, positioneert Tb-161 zich als een veelbelovende opvolger en alternatief dankzij de gecombineerde emissie van laag-energetische conversie- en Auger-elektronen. Beide radionucliden delen een vergelijkbare halveringstijd (6.7 versus 6,9 dagen) en met vergelijkbare gamma en bèta emissies. Terbium-161 biedt echter meer precisie en een vele malen hogere dosis op laesies waardoor Tb-161 een grote rol spelen bij de eliminatie van micrometastasen. Tb-161 heeft daarmee het potentieel om RLT effectiever te maken maar ook om de barrière van radioresistentie te doorbreken wat voorzichtig wordt bevestigd via diverse kleine klinische studies.
Identieke chemie maakt uitwisselbaar
Vanuit het radiochemisch oogpunt is de stap van Lu-177 naar Tb-161 nagenoeg naadloos vanwege de identieke chemische eigenschappen en daarmee zijn deze radionucliden chemisch uitwisselbaar. Dit betekent dat bijvoorbeeld bestaande DOTA-gekoppelde moleculen, zoals somatostatine-analogen (SSTR), met exact dezelfde radiolabelingstechnieken kunnen worden ingezet. Dit geldt ook voor PSMA-liganden en vele andere moleculen waarmee de drempel voor zowel translationeel onderzoek alsook klinische toepassing aanzienlijk is verlaagd. Het fundamentele verschil ligt echter in het lage energie emissiespectrum. Naast de middellange bètastraling, welke iets hoger is dan Lu-177, zendt Terbium-161 per desintegratie een aanzienlijke hoeveelheid Conversie-elektronen en Auger-elektronen uit: circa 16 maal hoger dan Lu-177. Deze elektronen hebben een ultra-kort bereik op cellulair en subcellulair niveau en bezitten een hoge lineaire energieoverdracht (LET) wat leidt tot een hogere geabsorbeerde dosis. Waar de conversie-elektronen (ca. 20–50 keV) met hun bereik van 10–100µm perfect aansluit op de omvang van micrometastasen, leveren de Auger-elektronen (<1–10 keV) een lokale stralingsdosis af binnen enkele nanometers van het DNA. En waar traditionele bèta-emitters minder effectief zijn bij single-cell clusters kan Tb-161 deze minimale tumorvolumes in theorie effectief bestrijden.
De eerste klinische signalen zijn hoopgevend
De theoretische voordelen worden ondersteund door de eerste, kleinschalige klinische data en pilotstudies. Recente casusreportages laten bijzonder positieve resultaten zien bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mCRPC) behandeld met Tb-161 PSMA: een zichtbare afname van laesies op PET scans alsook een significante afname van de biomarker PSA. Een meta-analyses met 80 patiënten uit zes kleine studies laat een Disease Control Rate (DCR) zien van 83.9%. Een bijzonder detail zijn de geïncludeerde patiënten die eerder een progressieve ziekte lieten zien ondanks een behandeling met Lu-177 PSMA. In deze groep is een belangrijke observatie gedaan met positieve responses op Tb-161 PSMA ná radioresistentie welke is ontstaan na meerdere cycli Lu-177 PSMA. Met deze observatie kan mogelijk een volgend belangrijk verschil worden onderstreept: het induceren van een letale Double-Stranded Break (DSB) in het DNA door Terbium-161 ten op zichte van een sub-letale Singe-Stranded break (SSB) geïnduceerd door Lu-177 in een vergelijkbaar toxiciteitsprofiel.
Hoewel de preklinische en klinische data hoopgevend zijn, bevindt Tb-161 zich klinisch gezien nog in de beginfase vanwege de achterstand in het Academisch onderzoek. Om de meerwaarde ten opzichte van de gevestigde Lu-177-standaard statistisch hard te maken, zijn gerandomiseerde fase II- en fase III-studies noodzakelijk. Deze klinische studies dienen niet alleen de superieure therapeutische effectiviteit te bewijzen maar ook te bevestigen dat een dosis geen acute toxiciteit met zich meebrengt en daarmee veilig voor patiënten.
Terbium-161 GMP voor klinische studies
Voor het opzetten van grootschalige klinische studies met Terbium-161 was tot de zomer van 2025 enkel de beperkte niet-GMP-gecertificeerde beschikbaarheid de grootste bottleneck. Sindsdien is Tb-161 GMP beschikbaar gesteld en onlangs heeft TerThera de bouw van hun officiële GMP-productiefaciliteit afgerond wat zal leiden tot een ruimte beschikbaarheid van deze radionuclide geproduceerd onder GMP. De Nucleair Geneeskundige beschikt nu over een kwalitatief hoogwaardig en stabiel platform om via diverse klinische studies de validiteit van deze nieuwe radiopharmaceutica te onderzoeken en te bepalen welke rol Terbium-161 zal gaan spelen naast de klinische standaard Lutetium-177.
