Samenvatting
Carbonic anhydrase IX (CAIX) wordt steeds meer erkend vanwege zijn cruciale rol in de pathofysiologie van kanker, met name vanwege expressie in hypoxische tumoromgevingen en de associatie met agressieve tumoren met een slechte prognose. CAIX kan worden ingezet voor kankerbeeldvorming en therapeutische strategieën, met name met het chimerische monoklonale antilichaam girentuximab dat CAIX met hoge specificiteit herkent en bindt. Hoewel de CAIX-targeting eigenschappen van girentuximab aangetoond zijn bij patiënten met niercelcarcinoom, bestuderen recente en lopende klinische onderzoeken de rol van CAIX bij niet-renale solide tumoren. Deze review biedt achtergrondinformatie over de CAIX-targeting eigenschappen van girentuximab, en over klinische onderzoeken die girentuximab gebruiken voor theranostiek bij niet-renale kankers.

Inleiding
De zoektocht naar nieuwe kankerdoelwitten heeft een spannende wending genomen met de opkomst van carbonic anhydrase IX (CAIX)-targeting. CAIX is een membraanenzym behorend tot de carbonic anhydrase-familie, dat de omkeerbare hydratatie van kooldioxide naar bicarbonaat en protonen katalyseert (1). Onder normale fysiologische omstandigheden wordt het op lage niveaus tot expressie gebracht in het maag-darmkanaal, met name in de maag en galwegen (2). CAIX heeft aandacht getrokken vanwege zijn overexpressie in een breed scala aan tumoren en de associatie met een slechte prognose, vooral bij heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC), maar ook bij borst-, rectum-, blaas-, hoofd/hals- en baarmoederhalskanker (3-7). De overexpressie van CAIX in tumoren wordt grotendeels toegeschreven aan de hypoxische micro-omgeving (3) en mutatie van von Hippel-Lindau (VHL), die voorkomt bij ongeveer 90% van ccRCC (8). Girentuximab (ook bekend als cG250) is een chimerisch monoklonaal antilichaam dat CAIX met hoge affiniteit bindt (9). Gelabeld met verschillende radio-isotopen heeft het potentieel om te worden gebruikt als zowel een therapeutisch als een diagnostisch middel (theranostiek). Onlangs hebben de resultaten van de fase III ZIRCON-trial een hoge diagnostische prestatie aangetoond van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT-beeldvorming voor detectie, karakterisering en differentiatie van ccRCC en extrarenale laesies (10). Deze trial, samen met groeiend onderzoek, onderstreept het potentieel van CAIX-targeting om de klinische behandeling voor patiënten met primaire en gemetastaseerde ccRCC en andere kankertypes te hervormen. Deze review biedt achtergrondinformatie over de CAIX-targeting eigenschappen van girentuximab en bespreekt het huidige klinische trial landschap in niet-renale kankers.

Mechanisme van actie van girentuximab en studies bij nierkanker
Girentuximab is uitgebreid bestudeerd sinds de jaren 1980 (11) en is geëvalueerd met verschillende gebonden radioactieve tracers. De fase III REDECT-trial evalueerde radioactief gelabeld girentuximab met jodium-124 ([¹²⁴I]I-girentuximab) PET/CT voor karakterisering van niermassa’s en vond een hogere gevoeligheid en specificiteit met [¹²⁴I]I-girentuximab PET/CT dan met contrast-verbeterde CT (12). Daaropvolgende trials maakten gebruik van ⁸⁹Zr-gelabeld girentuximab. ¹²⁴I- en ⁸⁹Zr-gelabeld girentuximab vertonen vrijwel identieke binding (13) en na initiële opname worden beide complexen geïnternaliseerd door endocytose (14). Na intracellulaire katabolisme van het radioconjugaat blijft ⁸⁹Zr in doelcellen (15), terwijl na internalisatie van het [¹²⁴I]I-girentuximab/CAIX-complex ¹²⁴I snel uit de cel wordt geëlimineerd na lysosomale afbraak (16). Onlangs werd in de fase III ZIRCON-trial aangetoond dat [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT een hoge diagnostische prestatie had voor de detectie van ccRCC bij patiënten met niet gedetermineerde niermassa’s, met een algehele gevoeligheid van 85,5% en een specificiteit van 87,0%. In kleine laesies ≥2 cm nam de gevoeligheid en specificiteit toe tot respectievelijk 96,7% en 96,7% (10). De ZIRCON-trial toonde ook de mogelijkheid van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab om extrarenale laesies vaker te detecteren dan conventionele CT, met name voor bot- en levermetastatische laesies (17). Resultaten zijn in lijn met resultaten uit de IMPACT-trial; auteurs meldden dat [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab-beeldvorming een detectiepercentage van 70% had, dat toenam tot 91% bij gebruik in combinatie met CT-beeldvorming voor de detectie van laesies bij nieuw gediagnosticeerde gemetastaseerde ccRCC (18). Zo is [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab-beeldvorming een veelbelovend instrument voor de detectie, differentiatie en karakterisering van renale en extrarenale laesies. De theranostische potentie van radioactief gelabeld girentuximab voor patiënten met ccRCC wordt ook onderzocht. Een fase II-trial gebruikte indium-111 (¹¹¹In) gelabeld girentuximab om patiënten met gemetastaseerd ccRCC te selecteren voor een eenmalige intraveneuze dosis (2405 MBq/m²) lutetium-177 (¹⁷⁷Lu) gelabeld girentuximab ([¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab) therapie. Negen van de veertien patiënten vertoonden ziektestabilisatie, die niet dosisafhankelijk was, en de behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Myelotoxiciteit verhinderde herbehandeling bij sommige patiënten, maar was tijdelijk en omkeerbaar (19). De auteurs suggereren dat gepersonaliseerde doseringen en combinatietherapieën kunnen helpen bij het optimaliseren van [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab-therapie. Huidige studies die gebruik maken van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab om patiënten te selecteren en gerichte stralingstherapie te leveren met [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab bij ccRCC, zijn STARLITE-2 (NCT05239533), dat [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab in combinatie met het antilichaam nivolumab onderzoekt, en STARLITE-1 (NCT05663710), dat [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab in combinatie met nivolumab en de remmer cabozantinib onderzoekt (20,21).

Huidige klinische onderzoeken gericht op CAIX bij niet-renale kanker
Het doel van de lopende prospectieve, open-label fase II STARBURST (NCT05563272) klinische trial is onderzoek naar het gebruik van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT-beeldvorming voor niet-invasieve evaluatie van de tumorexpressie van CAIX bij solide tumoren, waaronder (maar niet beperkt tot) cervicale, colorectale, slokdarm-, niet-kleincellige long-, kleincellige long-, ovarium-, pancreas- en maagkankers; galwegkanker, levercel-, hoofd/hals-squameuze cel- en nasofaryngeale carcinomen; en glioblastoom (22). Patiënten zullen een enkele toediening van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab ontvangen en vijf dagen later een PET/CT-beeldvorming ondergaan. Representatieve patiëntbeelden worden getoond in figuur 1.

Figure 1. Representative patient images from STARBURST trial. 47-year old female patient with colorectal cancer. Left, [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET-positive abdominal masses. Middle, axial CT with arrow pointing to abdominal mass. Right, fused axial PET/CT. Images courtesy of STARBURST trial sponsor.

De resultaten van de trial zullen een grotere trial informeren om het theranostische potentieel te onderzoeken voor patiënten met tumortypes die de grootste affiniteit hebben voor [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab. Een lopende open-label, single-arm, multicentrische dosisescalatietrial STARSTRUCK (NCT05868174) maakt gebruik van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab om patiënten met CAIX-expresserende solide tumoren te selecteren. Patiënten moeten progressie hebben vertoond op of na erkende standaardbehandelingen en niet in aanmerking komen voor resectie met curatieve intentie, of niet in aanmerking komen of niet instemmen met erkende standaardbehandelingen. Het primaire doel is om de veiligheid en verdraagbaarheid van [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab in combinatie met peposertib te beoordelen en om de maximale getolereerde combinatie van [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab met de DNA-dubbelstrengsbreukremmer peposertib te bepalen. Een combinatie van drie verschillende activiteiten van [¹⁷⁷Lu]Lu-girentuximab en drie verschillende dosisniveaus van peposertib zal worden geëvalueerd. De lopende fase II OPALESCENCE (NCT04758780) klinische trial onderzoekt [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT bij patiënten met gemetastaseerd triple-negatief borstkanker (TNBC). Het primaire doel is om te evalueren hoe CAIX-gerichte beeldvorming met PET kan worden gebruikt voor de diagnose en stadiëring van TNBC. Voorlopige gegevens tonen een algehele gevoeligheid van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT van 87,5%, met een gevoeligheid van 100% voor laesies in de borst, huid, bijnier en hersenen, en een gevoeligheid van respectievelijk 88,0% en 91,9% voor lymfeklieren en bot. [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT detecteerde bijna alle gemetastaseerde laesies bij 67% van de patiënten, en twee patiënten vertoonden geen CAIX-expressie op tumorlaesies (23). [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT bij patiënten met TNBC kan minimale invasieve, volledige lichaamskennis bieden over de expressie van CAIX in laesies, in tegenstelling tot de informatie die wordt verkregen door biopsieën, die overeenkomen met slechts een of twee laesies. Bovendien illustreren de resultaten de interesse in [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT als een targetingmiddel voor TNBC-patiënten, wat kan leiden tot een mogelijke theranostische benadering (23). De fase I PERTINENCE klinische trialanalyse is gaande om de werkzaamheid van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab-beeldvorming bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) te onderzoeken (24). De primaire en secundaire doelstellingen zijn respectievelijk de biodistributie en de veiligheid en verdraagbaarheid van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab toegediend via intravesicale instillatie te beoordelen. Voorlopige resultaten tonen geen extravesicale lekkage, en bij 50% van de patiënten met positieve immuunhistochemie (IHC) werden opnames op de blaaswand bevestigd door transurethrale blaasresectie voor een patiënt met overeenkomstige recidiefhaarden en door inflammatoire littekenreactie voor de tweede patiënt. Voor de twee andere ingeschreven patiënten werd geen opname waargenomen in overeenstemming met negatieve IHC (25). De fase I ZiPUP (⁸⁹Zirconium-gelabeld girentuximab PET bij urotheelkankerpatiënten) trial (NCT05046665) is gaande om de haalbaarheid te onderzoeken van het gebruik van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT als een stadiëringsmodaliteit voor urotheel- en blaaskanker door de opname van het isotoop door de kanker te onderzoeken. Deze trial omvat twee cohorten van volwassen patiënten: degenen met bekende gemetastaseerde urotheelcarcinoom en blaaskanker, en degenen die een primaire stadiëring ondergaan voor recent gediagnosticeerde urotheelcarcinoom of blaaskanker (26,27). Voor patiënten die een radicale cystectomie ondergaan, zullen daaropvolgende histologische bevestigingen van gebieden met verhoogde opname retrospectief worden gecorreleerd met PET-scans (28).

Conclusie
De expressie van CAIX bij ccRCC heeft veelbelovende resultaten opgeleverd met behulp van [⁸⁹Zr]Zr-girentuximab PET/CT-beeldvorming om niet-invasief ccRCC, de meest voorkomende en agressieve nierkanker, te detecteren en karakteriseren. De betrokkenheid van CAIX bij een grote verscheidenheid aan kankertypes maakt het een levensvatbaar doelwit voor theranostische ontwikkeling met girentuximab, en huidige klinische studies onderzoeken de expressie van CAIX bij TNBC, NMIBC en urotheelkanker. Toekomstige trials in zowel ccRCC als daarbuiten streven ernaar het therapeutisch en theranostisch potentieel van girentuximab te onderzoeken, bijvoorbeeld met een gerichte alfa-therapie met astatine-211 (29). Het CAIX-bindende cyclische peptide DPI-4452, gelabeld met diagnostische (⁶⁸Ga) of therapeutische (¹⁷⁷Lu) radio-isotopen, biedt een nieuw theranostisch koppel om CAIX-expresserende tumoren te targeten.

Openbaarmaking:
Medische schrijf- en redactieondersteuning werden verstrekt door Jess Roetman en Stefanie D. Martina (Telix Pharmaceuticals). De auteur heeft de inhoud en opzet bedacht en kritisch beoordeeld en goedgekeurd in alle versies.