Dit proefschrift beschrijft het onderzoek naar de waarde van diverse methodes voor het zo vroeg mogelijk herkennen van achteruitgang van de hartfunctie na anti-kanker behandeling met anthracyclines en/of trastuzumab. Beide middelen zijn een belangrijk onderdeel van de behandeling van vrouwen met borstkanker, maar kunnen een nadelige uitwerking op het hart hebben (cardiotoxiciteit). Cardiotoxiciteit kan blijvende problemen veroorzaken, bijvoorbeeld hartfalen, ritmestoornissen en zelfs overlijden. Dit kan nog tot twintig jaar na behandeling voorkomen in ongeveer 5% van de patiënten. Omdat de behandeling van borstkanker steeds verder verbeterd, blijven patiënten langer leven en maken zij meer kans maken om de nadelige lange-termijneffecten van de therapie te ervaren. Het is daarom van belang patiënten die een verhoogd risico op deze bijwerkingen hebben op tijd te identificeren, zodat er gericht actie kan worden ondernomen (bijvoorbeeld door bepaalde medicijnen voor te schrijven).

In het eerste gedeelte van dit proefschrift werden patiënten, die zijn behandeld met anthracyclines, na één jaar teruggezien en onderzocht middels 2D strain echocardiografie (2D strain), jodium-123-meta-iodobenzylguanidine (¹²³I-mIBG) scintigrafie en een palet van bloedbepalingen. Eén van de parameters die met 2D strain werd gemeten, toonde in 18% van de patiënten een abnomale waarde, terwijl de ‘gebruikelijke’ echoparameters (onder andere de ejectiefractie) normaal bleven. Daarnaast toonden de strain rate parameters, die het tempo van de vervorming aangeven, een signficante afname ten opzichte van een referentiegroep. Van de geanalyseerde bloedbepalingen liet alleen N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) een abnormale waarde zien in 18% van de patiënten, maar was er geen sprake van samenhang tussen de 2D strain parameter en het NT-proBNP. Andere bloedbepalingen, waaronder Troponine-I, liet geen afwijkende waarden zien.

¹²³I-mIBG scintigrafie is een techniek waarbij met radioactief ¹²³I het autonome sypathische zenuwstelsel van het hart in kaart wordt gebracht. Het autonome zenuwstelsel heeft ook invloed op de functie van het hart en reageert op prikkels van buitenaf, zoals toediening van cardiotoxische medicijnen. Van de beschikbare parameters binnen de ¹²³I-mIBG scintigrafie scan was de ‘late whole heart hart/mediastinum ratio’ (late WH H/M ratio) het meest betrouwbaar. Eén van de 2D strain parameters bleek de uitkomst van de late WH H/M ratio te kunnen voorspellen.

Daarnaast werd gekeken naar twee factoren die de H/M ratio beïnvloeden: de aanwezigheid van catecholamines in de bloedbaan en de cardiale region of interest (ROI). We toonden aan dat circulerende catecholamines, die worden uitgescheiden door verschillende hormonaal actieve tumoren, de berekening van de H/M ratio dusdanig verstoren dat de hartfunctie niet betrouwbaar beoordeeld kan worden met ¹²³I-mIBG scintigrafie. De tweede factor, ROI plaatsing, werd ook onderzocht. De ROI is het gedeelte van het hart (en het mediastinum) dat wordt gebruikt voor de berekening van de H/M ratio; over de plaatsing van de ROI verschillen de meningen binnen de medische literatuur. Wij vonden dat voor onze patiëntgroep van kinderen de ROI bij voorkeur over het gehele hart moet worden gelegd, omdat deze de kleinste foutmarge geeft bij bepaling door verschillende onderzoekers. In een patiëntgroep die ook patiënten met een vergroot hart bevat, kan deze manier van ROI-bepaling de H/M ratio onderschatten en is de linkerkamerwand ROI wellicht betrouwbaarder.

Het effect van trastuzumab op het hart wordt momenteel in kaart gebracht door de nucleaire ejectiefractiebepaling (MUGA). Dit kan zowel door analyse van de systolische functie (‘pompfunctie’), als van de diastolische functie (‘ontspanfunctie’) van het hart. Het is bekend dat bij gebruik van anthracyclines de ontspanfunctie afneemt voordat de pompfunctie afneemt. Hoewel een verminderde ontspanfunctie in onze populatie van trastuzumab gebruikers vaker voorkwam dan een verminderde pompfunctie, vonden wij geen relevant verschil in de tijd tot optreden van één van beiden, behalve in een kleine subgroep van patiënten die nooit met anthracyclines waren behandeld. Daarom lijkt het bepalen van de ontspanfunctie door MUGA geen relevante toevoeging te zijn op het bepalen van de pompfunctie.

Tot slot werd de reactie van het hart op anthracyclines geëvalueerd in een proefdierstudie. In deze studie werden muizen blootgesteld aan één, twee, drie of vier kuren doxorubicine (een anthracycline), waarbij het de reactie van het hart werd bepaald met een viertal radioactieve middelen: ^99mTc-Annexin V, ^99mTc-sestamibi, ^99mTc-glucaric acid en ¹⁸F-FDG. Daarnaast werd na elke kuur bij aantal muizen de expressie van diverse weefselbepalingen (Bcl-2, Caspase-3 and -8, TUNEL, HIF-1α, p53 and JC-1) onderzocht. Er werd, vergeleken met controlemuizen, een verhoogde stapeling van de radioactieve middelen in het hart gevonden. De opname van ^99mTc-Annexin V nam reeds toe bij een lage dosis anthracyclines en toonde een sterke samenhang met de weefselbepalingen die geprogrammeerde celdood (apoptose) identificeren. Dit suggereert dat ^99mTc-Annexin V kan worden gebruikt om apoptose vroeg in het proces van cardiotoxiciteit zichtbaar te maken. ¹⁸F-FDG opname liet ook een vroege stijging zien en bleef aanzienlijk verhoogd gedurende de opvolgende kuren doxorubicine. Dit impliceert een vroege (glucose-gereguleerde) aanpassing van de hartcellen, maar eveneens dat deze niet direct afsterven. Dit kan van belang zijn voor risicobepalingen binnen patiëntgroepen.